诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

40英寸电视进入百元级 电视机为啥越来越便宜？******

　　前不久举办的卡塔尔世界杯赛事，使高清、大屏彩色电视机迎来一波消费热潮。不少人发现，曾是家庭“大件”的电视机，如今在性能、尺寸不断提升的同时，价格却一路走低，市场上出现了许多大品牌的百元级电视机。

　　电视机为啥越来越便宜？是供过于求还是成本降低？整个行业将向何处发展？

　　40英寸电视进入百元级

　　“世界杯是球迷四年一次的狂欢，观赛设备很重要，我在去年‘6·18’购物季就着手选购了。”资深球迷张昊前段时间在电商平台购置了一台游戏电视机，“平时可以用来打游戏、看视频，世界杯期间可以通过网络电视功能收看比赛。”

　　选购时张昊发现，现在电视机“真便宜”。“平时很少看电视，之前没有买过电视。小时候，电视机是家里的大件，印象中爸妈买的那台显像管电视花了至少3000元，如果买液晶电视还要更贵，动辄几万元。这次看了一圈才知道，原来电视机降价这么快，3000多元已经可以买到70英寸的高清液晶电视了。”

　　电视机越来越大、也越来越便宜，许多消费者有类似的感受。

　　“1500元左右就可以买到一台性能不错的55英寸液晶电视。如果是挂在墙上那种小的，几百元就可以买一台。”正在装修新居的北京市民李晓文说。

　　老年人对这一变化感受更深。沈阳居民孙奶奶今年75岁，她回忆，上世纪末买21英寸的显像管彩电花了近4000元，2009年换成42英寸的液晶电视用了6900元，2016年又买了同一品牌同一规格的彩电，价格已降至2000多元。“现在一台大电视才卖几百元，这在以前是不可想象的。”她说。

　　在京东平台上，记者看到海信55英寸4K高清电视机售价为1299元，长虹65英寸4K高清电视机为1699元；百元级的电视机也不缺大品牌，小米43英寸全面屏电视售价749元，创维40英寸高清电视699元。

　　数据显示，2015年至2021年，国内彩电市场上彩电产品的平均尺寸从44.5英寸增长到54.4英寸，单位面积售价却从75.58元/英寸下降至61.79元/英寸。绝大多数电视机品牌在不断降价。小米在2015年推出第一款55英寸液晶电视时，售价4999元，而目前同尺寸产品为1499元。

　　每年的“双11”“6·18”购物节，电视机往往会迎来一波降价潮。“我想给父母在客卧装个电视，去年‘双11’发现看中的品牌和尺寸降到了500元出头，比预想的还便宜。”北京市民崔女士说。卡塔尔世界杯开幕前，电视机销售走旺。苏宁易购相关负责人介绍，大屏电视产品普遍降价，“8K高清、85英寸以上的大屏电视以及激光电视、画框电视、旋转屏电视等电视机优惠多，成交量也明显提升。”

　　成本下降，需求减弱

　　电视机为何越来越便宜？

　　制造成本降低是主要原因。据介绍，面板是电视机的重要部件。随着技术进步，液晶屏生产成本持续降低。同时，由于液晶屏具有可切割优势，能适应电视屏幕、笔记本电脑屏幕、手机屏幕及各类智能家电显示屏等用途。广泛的应用场景吸引了大量资本涌入液晶屏生产研发生产领域，产能扩张带来规模效应“摊平”了单位成本。

　　奥维云网消费电子事业部研究总监刘飞介绍，电视机价格受上游面板成本变化的影响较大。近年来，上游面板特别是大尺寸面板产能增加，同期彩电行业需求收紧，导致面板供过于求、价格下降，推动下游电视机零售价格下行。2018年以来，国内市场电视平均售卖尺寸增长近10英寸，但均价一直维持在3000元左右。“特别是‘双11’期间，面板价格降至低点的同时，大尺寸面板供应加大，最终呈现中国市场电视尺寸越来越大、价格越来越低的局面。”

　　电视机市场需求乏力，是重要因素。

　　据介绍，电视机是国内家电行业少数处于负增长的品类之一，近年来一直处于低谷。2021年中国彩电行业市场零售量规模为3835万台，同比下降13.8%，在跌破4000万台大关的同时达到了12年来的最低点。中国彩电销售额则从2015年的1572亿元波动下降至2021年的1289亿元，国际市场也是如此。2022年全球电视出货量预计为2.02亿台，创下10年来的新低；其中2022年第三季度全球电视出货量为5139万台，同比减少2.1%，系2014年以来的季度出货最低纪录。

　　这背后，一方面是电视的信息载体功能和娱乐功能正被智能手机等替代。手机、电脑等小屏幕正取代电视机的大屏幕。不少年轻人家中，电视常年“吃灰”。调查数据显示，电视机在中国家庭的收视率逐年下滑，开机率则从2016年的约70%下降至2022年的约30%。

　　另一方面，是电视机市场已高度饱和。中国每百户家庭电视机保有率早已突破100台/百户，2021年为121.8台/百户。许多家庭拥有不止一台电视，对新购置电视机的需求不高。

　　面对需求乏力的存量市场，电视机企业“不敢涨价”“不能涨价”，往往靠低价竞争维持市场占有率。

　　彩电业面临“突围”

　　彩电行业会在用户流失、低价竞争和同类产品挤压中陷入长期萧条吗？不少业内人士仍对电视行业的“破局”和“突围”充满信心。

　　扭转用户流失的局面，是行业“破局”的首要课题。业内人士认为，电视厂商应从提升观众的观看体验上下功夫。

　　为啥不怎么看电视了？不少消费者对目前电视机普遍存在的冗长、重复且无法跳过的开机广告十分不满，认为其影响观看体验和开机率。2021年的一项调查显示，89.9%的消费者使用的智能电视有开机广告；55.58%的消费者认为“有无开关机广告”是购买智能电视最看重的因素之一，72.73%的消费者对开机广告“一秒都不能忍”，仅有20.2%的消费者能容忍30秒以下的开机广告。与此同时，广告收入仍是电视厂商“难以割舍”的利润项目。据估算，2020年中国互联网电视广告运营总收入达121亿元，放弃这部分“肥肉”意味着厂商需要寻找新的利润增长点。这提醒厂家，要重视消费者的不满，想办法解决。

　　行业“突围”，还需要摆脱低价竞争、壮大刚性消费群体。

　　除了行业内部的激烈竞争，电视机还面临着投影仪、个人电脑等替代性商品的竞争。一项关于卡塔尔世界杯观看设备的调查显示，除了回归电视大屏的球迷之外，有超40%的受访球迷选择电脑、手机和投影仪等设备观看世界杯。值得注意的是，在彩电销量不断下滑的同时，中国投影仪市场正在迅速发展。2021年，国内投影仪销量达470万台，几乎比2016年翻一番。

　　“以前没的选，只能硬着头皮看电视广告。现在投影仪也能实现电视的功能，还能播放幻灯片、放电影。只需电源、WiFi和一面白墙，就可以把大屏幕‘揣着走’。退一步说，我可以直接买屏幕，还不用看广告。同等预算下，为什么要买电视机？”上海市民周云平认为，如果想吸引消费者回归，新一代电视机必须能实现同类产品无法替代的功能。

　　如何将用户从小屏幕拉回到大屏幕前？中国家用电器商业协会秘书长张剑锋认为，全屋智能和智慧家庭将成为电视行业的发展方向。“如果电视生产企业能依靠工业互联网、提高互联互通的能力，就有可能通过新的场景、技术让用户重新回归。”张剑锋说。

　　此外，尽管彩电市场整体陷入“量价齐跌”窘境，但并非所有品类都在“低价化”轨道上。超大屏如上百英寸的电视，以及超高清晰度、全色激光等高端产品仍受追捧，价格大多上万元。

　　“20年前走亲访友时，如果谁家客厅里有一套‘家庭影院’、摆了一台‘背投电视’，主人家都很有面子。”李晓文认为，满足“把电影院带回家”的需求，高端电视机对中高收入消费者仍有不小吸引力。

　　业内人士指出，电视机产品呈现分化趋势，入门级产品价格不断走低，知名品牌高端电视价格则定价较高且较为坚挺。预计大屏化、娱乐化、超高清化和智能化等将成为中国电视消费的新趋势，随着中国高收入群体的扩大，高端电视的需求将得到支撑。已进入存量市场阶段的彩电市场将迎来超大屏时代，中国市场75寸以上电视占有率有望在未来3年超过50%。